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武田和Arrowhead公布RNAi疗法fazirsiran治疗罕见性肝病2期主要结果

发表者:Magicure 发表日期:2023-01-11

  2023年01月11日讯 / 香港迈极康hkmagicure / -- 1月9日,武田制药和Arrowhead公司联合公布fazirsiran(TAK-999/ARO-AAT)用于治疗与α-1抗胰蛋白酶缺乏(AATD-LD)相关的肝脏疾病的2期SEQUOIA临床试验研究的主要结果。

武田制药和Arrowhead

  fazirsiran(TAK-999/ARO-AAT)是一种潜在的“first-in-class”研究性RNA干扰(RNAi)疗法,旨在减少突变α-1抗胰蛋白酶蛋白(Z-AAT)的产生,作为一种与AATD相关的罕见遗传性肝病的潜在治疗方法。Z-AAT积累被认为是AATD患者进行性肝病的原因。减少炎症性Z-AAT蛋白的产生有望阻止肝脏疾病的进展,并有可能使肝脏再生和修复。farzirsiran于2021年7月被美国FDA授予突破性治疗指定(BTD),并于2018年2月获得孤儿药指定,用于治疗AATD-LD。

  SEQUOIA(NCT03945292)是一项安慰剂对照、多剂量、2期研究,旨在确定fazirsiran(TAK-999/ARO-AAT)在42例AATD-LD患者中的安全性、耐受性和药效学效果。患者被纳入三个队列,分别接受25mg(n=9)、100mg(n=8)、200mg(n=9)或匹配的安慰剂(n=14)。

  试验研究结果表明,接受25 mg、100 mg或200 mg fazirsiran且有基线纤维化的患者(n=16)在第48周时,

  1.血清突变体α-1抗胰蛋白酶蛋白(Z-AAT)浓度的剂量依赖性平均降低了74%、89%和94%;

  2.所有三种剂量均显示总肝脏Z-AAT显著降低,基线后肝活检就诊时中位数降低94%。此外,在基线后肝活检时,PAS-D染色从基线平均5.9降低到基线后平均2.3;

  3.42%的患者门静脉炎症得到改善,只有7%的患者出现恶化;

  4.50%患者的Metavir评分(肝组织纤维化分期评分,分数越高表明肝脏纤维化程度越严重)下降≥1。

  相比之下,到48周接受安慰剂的基线纤维化患者(n=9)血清Z-AAT与基线相比没有显著变化,肝脏Z-AAT增加26%,PAS-D染色无显著变化,患者门静脉炎症没有得到改善,且44%的患者发生恶化。

  Fazirsiran具有良好的耐受性,迄今为止报告的治疗紧急不良事件在fazirsiran和安慰剂组之间总体平衡。在任何研究组中均未出现导致停药、剂量中断或过早退出研究的治疗紧急不良事件。与安慰剂相比,在1年以上的肺功能测试中,fazirsiran未观察到剂量依赖性或临床意义的变化。

  “目前还没有治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症引起的肝病的方法。今天来自SEQUOIA研究的结果对于需要安全有效治疗这种罕见遗传疾病的医生和患者来说是非常鼓舞人心的,”佛罗里达大学胃肠病学、肝脏病学和营养学系医学博士、理学硕士Virginia Clark说。“我们认为,肝脏中错误折叠蛋白质的积累是肝脏疾病发展的重要一步,因此阻断蛋白质产生的疗法可能会让肝脏清除有毒蛋白质,并有可能治愈。”

  关于α-1抗胰蛋白酶缺乏相关性肝病

  α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)是一种罕见的遗传性疾病,与儿童和成人的肝脏疾病以及成人的肺部疾病有关。据估计,在美国,每3000-5000人中就有一人患AATD,在欧洲,每2500人中就有一人患AATD,其中35%的人可能会患上肝脏疾病。AAT蛋白主要由肝细胞合成和分泌。它的作用是抑制能分解正常结缔组织的酶。最常见的疾病变异,Z突变体,有一个氨基酸取代,导致蛋白质折叠不当。突变蛋白不能有效分泌,并积聚在肝细胞内的小球中。这会引发持续的肝细胞损伤,导致纤维化、肝硬化,并增加肝细胞癌的风险。

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